Tumore endometrio

Il tumore endometriale è un tumore che ha origine nello strato più interno dell’utero, chiamato endometrio. Sebbene si tratti del più frequente tra i tumori ginecologici, individuato precocemente, il tumore endometriale è altamente curabile, come dimostrano gli elevati tassi di sopravvivenza nella stragrande maggioranza delle diagnosi precoci

L’Unità operativa di Ginecologia Oncologica di Humanitas San Pio X è dedicata a fornire una diagnosi e un trattamento all’avanguardia per il tumore endometriale con un approccio multidisciplinare che coinvolge oncologi chirurghi, oncologi medici, radioterapisti, genetisti e patologi, garantendo che ogni paziente riceva un piano di cura personalizzato e basato sulle più recenti evidenze scientifiche. 

L’obiettivo primario è non solo eliminare la malattia, ma anche preservare la qualità della vita e, quando possibile, la fertilità.

Le informazioni disponibili sul tumore endometriale sono in continua evoluzione, grazie ai progressi nella genetica molecolare e nelle tecniche chirurgiche mini-invasive. È essenziale che le pazienti e le loro famiglie abbiano accesso a informazioni accurate e complete, che le mettano in condizione di prendere decisioni informate riguardo al loro percorso di cura.

Il tumore endometriale è spesso associato a una iper-stimolazione dell’endometrio da parte degli estrogeni senza una sufficiente opposizione del progesterone, il che è comune in condizioni come l’obesità e la sindrome dell’ovaio policistico. Tuttavia, alcuni tipi meno comuni di tumore endometriale possono insorgere indipendentemente da questi fattori ormonali. La distinzione tra i vari sottotipi è cruciale per stabilire il trattamento più efficace. Nell’Unità di Ginecologia Oncologica si utilizzano tecniche avanzate come il molecular profiling per categorizzare il tumore con la massima precisione possibile.

Fattori di rischio e familiarità 

La maggior parte dei fattori di rischio per il tumore endometriale sono legati all’esposizione eccessiva dell’ormone estrogeno, senza un adeguato bilanciamento da parte del progesterone.

Fattori di rischio comuni (correlati all’estrogeno)

• Obesità (il fattore di rischio più significativo): il tessuto adiposo produce estrogeni. Più tessuto adiposo è presente, maggiore è il livello di estrogeni nel corpo, aumentando il rischio. Le donne obese hanno un rischio da 3 a 4 volte superiore di sviluppare la malattia.
• Diabete di tipo II e resistenza all’insulina: spesso interconnessi con l’obesità, rappresentano un fattore di rischio indipendente.
• Storia di iperplasia endometriale: l’iperplasia (eccessiva crescita dell’endometrio) è spesso un precursore del tumore endometriale, specialmente se è di tipo atipico.
• Terapia Ormonale Sostitutiva (TOS) con estrogeni non opposti: l’uso di estrogeni da soli, senza progesterone, in donne che hanno l’utero, aumenta notevolmente il rischio. Il rischio è ridotto se si assume una TOS combinata (estrogeni + progesterone).
• Menarca precoce o menopausa tardiva: avere cicli mestruali per un periodo di tempo più lungo nella vita aumenta l’esposizione agli estrogeni endogeni.
• Nulliparità (non aver mai partorito): le donne che non hanno mai avuto figli hanno una maggiore esposizione cumulativa agli estrogeni rispetto a quelle che hanno avuto gravidanze (durante la gravidanza, il progesterone è l’ormone dominante).
• Tamoxifene: farmaco utilizzato nel trattamento del tumore al seno agisce come un anti-estrogeno nella mammella, ma come un estrogeno sull’utero, aumentando lievemente il rischio di tumore endometriale. I benefici del farmaco per la salute del seno, tuttavia, superano generalmente questo piccolo aumento di rischio.
• Sindrome dell’Ovaio Policistico (PCOS): condizione associata a livelli elevati e non bilanciati di estrogeni.

Fattori di rischio genetici (rari, ma importanti)

• Sindrome di Lynch (tumore Colorettale Ereditario Non Poliposico, HNPCC): è la causa genetica più comune del tumore endometriale. Le donne con la Sindrome di Lynch hanno un rischio significativamente aumentato (fino al 60% nell’arco della vita) e il tumore endometriale è spesso la prima manifestazione di questa sindrome. Questo è un elemento critico per l’indicazione al testing genetico.

Fattori che riducono il rischio

• Uso di contraccettivi orali combinati: riducono il rischio del 40-50% e l’effetto protettivo persiste per anni dopo la sospensione.
• Multiparità (avere più figli): ogni gravidanza riduce l’esposizione cumulativa all’estrogeno.
• Mantenere un peso corporeo sano: il controllo del peso è il modo più efficace per ridurre i fattori di rischio modificabili.

Tumore endometriale e familiarità  

Il tumore endometriale è in parte una malattia genetica, nel senso che è causato da alterazioni (mutazioni) nel DNA delle cellule, che le portano a crescere in modo incontrollato. Tuttavia, è fondamentale distinguere tra mutazioni acquisite (o somatiche) e mutazioni ereditate (o germinali).

Mutazioni acquisite (Somatiche)

La stragrande maggioranza dei casi di tumore endometriale (oltre l’85%) è sporadica, il che significa che le mutazioni genetiche si sviluppano durante la vita della donna in una cellula dell’endometrio. Queste mutazioni non vengono trasmesse ai figli. Sono causate da fattori ambientali, ormonali o dal normale processo di invecchiamento e replica cellulare. L’analisi di queste mutazioni acquisite (molecular profiling TCGA) è fondamentale per classificare e trattare il tumore.

Mutazioni ereditate (Germinali)

Una minoranza significativa di tumori endometriali (circa il 3-10%) è legata a una predisposizione genetica ereditaria, ovvero una mutazione è presente in tutte le cellule del corpo ed è stata ereditata da un genitore. La sindrome ereditaria più importante in questo contesto è la Sindrome di Lynch.

Sindrome di Lynch (HNPCC)

La Sindrome di Lynch è causata da una mutazione ereditaria in uno dei geni del Mismatch Repair (MMR), come MLH1, MSH2, MSH6 o PMS2. Questi geni sono responsabili della riparazione degli errori che si verificano durante la replicazione del DNA. Un difetto in questi geni porta all’accumulo di mutazioni nel DNA cellulare, inclusa l’instabilità dei microsatelliti (MSI-H), aumentando notevolmente il rischio di:

• tumore endometriale: rischio di vita aumentato fino al 60%, spesso presentandosi in età più giovane.
• tumore colorettale: rischio di vita aumentato fino all’80%.
• Altri tumori: ovarico, gastrico, del tratto urinario, del piccolo intestino e delle vie biliari.

In caso di diagnosi di tumore endometriale è fondamentale eseguire uno screening per la Sindrome di Lynch, che si effettua in due fasi:

1. Test Immunoistochimico (IHC) sul tessuto tumorale: si esamina il tumore per vedere se le proteine del MMR sono assenti.
2. Test Genetico Germinale: se il test IHC è anomalo, un test del sangue o della saliva può confermare la presenza della mutazione ereditaria.

La diagnosi della Sindrome di Lynch è importante sia per la paziente – guidando un follow-up più intensivo o una chirurgia profilattica – sia per i suoi familiari, che possono beneficiare di consulenza e test genetici, e di programmi di sorveglianza per la prevenzione.

Percorso paziente con rischio genetico aumentato

Il programma di Consulenza Genetica in Humanitas San Pio X è gestito da specialisti certificati che lavorano a stretto contatto con la Ginecologia Oncologica per identificare le donne e le famiglie a rischio. In caso di forte storia familiare di tumore endometriale, tumore del colon o tumore ovarico, il testing genetico potrebbe essere fortemente raccomandato. Comprendere il rischio genetico è il primo passo per una gestione proattiva e, se necessario, per misure di prevenzione del tumore endometriale.

Come per il tumore dell’ovaio, il percorso per le pazienti con rischio genetico aumentato è regolato dai cosiddetti PDTA (Percorsi Diagnostico Terapeutici Assistenziali) con l’obiettivo di un percorso d’eccellenza che non è solo “curare”, ma gestire il rischio in modo multidisciplinare, coinvolgendo diverse figure specialistiche. 

La paziente viene seguita da un’équipe multidisciplinare che comprende:

• Oncologo Genetista: per la consulenza pre e post-test.
• Ginecologo Oncologo: per la sorveglianza e la chirurgia di riduzione del rischio di sviluppare un tumore dell’endometrio
• Psicologo: fondamentale per supportare le decisioni sulla chirurgia profilattica e l’impatto familiare.

Il percorso si divide in base alla situazione clinica iniziale e se la paziente ha già avuto un tumore correlato ad una mutazione genetica.

Sintomi e segni

La diagnosi precoce è la chiave per la cura del tumore endometriale che, spesso, si manifesta con sintomi che sono un chiaro campanello d’allarme. La maggior parte dei casi viene rilevata in fase iniziale proprio grazie a questi segnali. Il sintomo più comune e importante è il sanguinamento uterino anomalo.

Sanguinamento uterino anomalo

• Sanguinamento in post-menopausa: qualsiasi sanguinamento, spotting o secrezione ematica (anche minimo e rosa/marrone) che si verifica dopo la menopausa è un sintomo che deve essere valutato immediatamente da un ginecologo. Circa il 90% delle donne con tumore endometriale in post-menopausa presenta questo sintomo. Sebbene la causa più comune sia benigna (atrofia vaginale), il tumore endometriale deve essere escluso.
• Sanguinamento tra i cicli (intermestruale) o cicli molto pesanti: nelle donne che non sono ancora in menopausa, il tumore endometriale può manifestarsi con un peggioramento del sanguinamento (menorragia), mestruazioni più lunghe o sanguinamento tra i periodi.
• Sanguinamento anomalo dopo un rapporto (post-coitale): può essere un sintomo, sebbene sia più spesso associato a problemi cervicali.

Altri sintomi meno comuni, spesso associati a malattia più avanzata:

• Dolore pelvico, pressione o massa: un dolore o una sensazione di pienezza nella parte inferiore dell’addome o nella pelvi possono indicare che il tumore è cresciuto e sta esercitando pressione sugli organi vicini.
• Difficoltà o dolore durante la minzione (disuria) o l’evacuazione intestinale (costipazione): possono verificarsi se il tumore si è diffuso al di fuori dell’utero e sta coinvolgendo la vescica o l’intestino.
• Perdita di peso involontaria: una perdita di peso inspiegabile è un sintomo aspecifico di molte malattie avanzate, incluso il tumore.
• Secrezione vaginale acquosa o purulenta anomala: in assenza di sanguinamento, alcune donne notano un aumento di una secrezione insolita.

Diagnosi e Stadiazione

La classificazione del tumore endometriale è un elemento chiave che guida la strategia di trattamento. L’oncologia moderna si è evoluta oltre la semplice istologia (l’aspetto delle cellule al microscopio) e oggi incorpora l’analisi molecolare, che permette una caratterizzazione più precisa del tumore.

Classificazione Istologica Tradizionale:

I tipi istologici più comuni di tumore endometriale includono:

• Adenocarcinoma Endometroide (Tipo I): è il tipo più frequente. Le cellule assomigliano a quelle del normale endometrio, tendono a crescere lentamente e sono spesso associate a iperplasia endometriale preesistente. Questo tipo è generalmente diagnosticato in fase precoce e ha una prognosi eccellente.
• Carcinoma Sieroso Uterino (Tipo II): è molto meno comune (circa il 5-10% dei casi), ma è considerato “alto grado” e aggressivo. Tende a diffondersi precocemente al di fuori dell’utero, anche se il tumore primario è piccolo. La sua gestione è più complessa e spesso richiede una terapia sistemica intensiva dopo l’intervento chirurgico.
• Carcinoma a Cellule Chiare (Tipo II): simile al sieroso per la sua aggressività e tendenza alla diffusione precoce. Costituisce una percentuale molto piccola dei casi.

Classificazione Molecolare (The Cancer Genome Atlas – TCGA):

Da circa 10 anni, alla classificazione istologica tradizionale è stata affiancata la classificazione molecolare con lo scopo di stratificare meglio il trattamento delle pazienti affette da questa patologia. Questa classificazione divide i tumori endometriali in quattro sottogruppi principali:

• POLE Ultramutato (UM): caratterizzato da un numero estremamente elevato di mutazioni a causa di difetti nel gene POLE. Questi tumori, pur essendo spesso ad alto grado, hanno una prognosi eccezionalmente buona e generalmente non richiedono la chemioterapia o la radioterapia standard.
• Instabilità dei Microsatelliti Alta (MSI-H): caratterizzata da difetti nei meccanismi di riparazione del DNA (Mismatch Repair – MMR). Circa il 20-30% dei tumori endometriali rientra in questo gruppo. Sono sensibili all’immunoterapia e sono spesso associati alla Sindrome di Lynch (discuteremo la genetica nel paragrafo 5).
• Numero di Copie Basso (CN-Low): sono tumori tipicamente a basso grado, di tipo endometrioide, e sono associati a una buona prognosi. Corrispondono in gran parte ai tumori di Tipo I estrogeno-dipendenti.
• Numero di Copie Alto (CN-High): sono tumori spesso a alto grado, inclusi i sierosi e i tumori a cellule chiare, e sono associati alla prognosi peggiore. Il trattamento per questi tumori è tipicamente più intensivo, spesso con l’uso di chemioterapia e radioterapia adiuvante.

Il test molecolare non solo definisce il rischio di recidiva ma può anche identificare bersagli terapeutici per i farmaci a bersaglio molecolare o l’immunoterapia, offrendo la massima personalizzazione del trattamento.

La stadiazione del tumore endometriale (determinazione dell’estensione della malattia) è un passaggio cruciale. La stadiazione è chirurgica e segue il sistema FIGO (Federazione Internazionale di Ginecologia e Ostetricia):

• Stadio I: il tumore è limitato al corpo dell’utero.
• Stadio II: il tumore si è diffuso alla cervice, ma non al di fuori dell’utero.
• Stadio III: il tumore si è diffuso localmente e/o ai linfonodi pelvici e/o para-aortici.
• Stadio IV: ill tumore si è diffuso in organi distanti, come la vescica, l’intestino, o polmoni.

Come si diagnostica il tumore endometriale?

Il percorso diagnostico per il tumore endometriale inizia non appena si presenta un sintomo sospetto, il più comune dei quali è il sanguinamento uterino anomalo. La diagnosi è un processo che mira a confermare la presenza della malattia, determinarne il tipo e definirne l’estensione (stadiazione).

1. Valutazione iniziale e strumentale (ambulatoriale):

• Anamnesi e Esame Fisico: il medico raccoglie informazioni sulla storia clinica, sui fattori di rischio e sulla natura del sanguinamento.
• Ecografia Transvaginale (ETV): è spesso il primo strumento diagnostico. L’ETV permette di visualizzare l’utero e misurare lo spessore dell’endometrio. Nelle donne in post-menopausa, un ispessimento endometriale di oltre 4-5 mm è un campanello d’allarme che richiede ulteriori indagini.
• Isteroscopia: in questa procedura, una sottile telecamera viene inserita attraverso la cervice nell’utero. Ciò consente al medico di visualizzare direttamente la cavità uterina, identificare la sede del tumore o del polipo sospetto e guidare il prelievo bioptico.

2. Diagnosi Istologica:

• Biopsia Endometriale (Pipelle): questa è la procedura diagnostica gold standard. Utilizzando un sottile tubo (Pipelle), un campione di tessuto viene aspirato dall’utero. È un procedimento rapido e ambulatoriale che, sebbene possa causare un leggero crampo, fornisce il materiale cellulare necessario per una diagnosi definitiva.
• Dilatazione e Raschiamento (D&C): se la biopsia ambulatoriale non è conclusiva o se non è possibile ottenere un campione adeguato, il D&C viene eseguito in sala operatoria in anestesia. Il collo dell’utero viene dilatato e il tessuto viene rimosso (raschiato) per l’analisi patologica.

Il Patologo è la figura chiave che conferma la presenza di tumore, ne determina il tipo istologico (ad esempio, endometrioide, sieroso, eccetera) e il grado (quanto le cellule maligne differiscono dalle cellule normali).

3. Stadiazione Pre-Operatoria (Determinazione dell’Estensione):

Una volta confermata la diagnosi, gli esami di imaging aiutano a pianificare l’intervento chirurgico, che è l’atto finale e cruciale della stadiazione.

L’esame di imaging più importante è rappresentato dalla TAC (Tomografia Computerizzata) del torace e dell’addome/pelvi: è essenziale per escludere la diffusione del tumore ai linfonodi al di fuori della pelvi o ad altri organi distanti (metastasi) e di programmare il tipo di trattamento migliore.

Altri esami come la Risonanza Magnetica addome inferiore con mezzo di contrasto o la PET (Tomoscintigrafia globale corporea) sono importanti ma non sempre essenziali per la programmazione chirurgica.

La diagnosi in Humanitas San Pio X è un processo rapido e integrato. I radiologi, patologi e oncologi ginecologi lavorano in modo coordinato per passare dal sospetto alla diagnosi definitiva e al piano di trattamento in tempi brevi.

Quali sono i trattamenti per il tumore endometriale? 

Il trattamento del tumore endometriale è quasi sempre chirurgico e rappresenta sia la terapia primaria che la fase di stadiazione definitiva. Le opzioni terapeutiche sono sempre personalizzate in base allo stadio della malattia, al tipo istologico/molecolare, al grado del tumore e allo stato di salute generale e desiderio di fertilità della paziente.

Trattamento del tumore Endometriale

Vivere oltre la malattia

Percorsi utili per tornare a una vita piena e serena dopo i trattamenti: 

• riabilitazione
• fertilità e desiderio di maternità
• supporto psicologico e della sfera sessuale
• medicina integrata/alternativa
• gestione del dolore e cure di supporto
• trattamento della menopausa 
• nutrizionista

In Humanitas San Pio X vengono organizzati incontri dedicati ad affrontare insieme temi di interesse per le pazienti e i loro caregivers con il coinvolgimento delle più rappresentative associazioni e con l’obiettivo di fornire supporto, informare e unire.

Ricerca clinica e studi in corso

I trial clinici sono studi di ricerca controllati che permettono di valutare l’efficacia e la sicurezza di nuovi farmaci o nuove strategie terapeutiche nel trattamento del tumore endometriale. Rappresentano uno strumento fondamentale per migliorare le cure e offrire alle pazienti l’accesso a terapie innovative, spesso non ancora disponibili nella pratica clinica standard.

Nel centro di Ginecologia Oncologica di Humanitas San Pio X i trial clinici sono parte integrante del percorso di cura in ginecologia oncologica. Le pazienti vengono valutate attentamente per verificare l’idoneità alla partecipazione a uno studio, sulla base delle caratteristiche della malattia, delle precedenti terapie effettuate e delle condizioni cliniche generali. La partecipazione a un trial è sempre volontaria e avviene solo dopo un’informazione chiara e completa e la firma di un consenso informato.

Gli studi clinici disponibili possono riguardare diverse fasi della malattia e includere nuovi farmaci chemioterapici, terapie a bersaglio molecolare, immunoterapie o combinazioni innovative di trattamenti. In molti casi, i trial sono disegnati per offrire un approccio sempre più personalizzato, basato sulle caratteristiche biologiche e genetiche del tumore.

Partecipare a un trial clinico significa contribuire attivamente al progresso della ricerca scientifica e, allo stesso tempo, ricevere cure in un contesto altamente controllato, con un monitoraggio attento e continuo. Il nostro team accompagna ogni paziente in tutte le fasi del percorso, garantendo supporto clinico, informativo e umano.